Cuando faltaba todavía medio año para que las vacunas contra la Covid-19 comenzaran a inocularse de manera masiva en buena parte del planeta a finales de 2020, un nombre propio comenzó a resonar con fuerza: remdesivir. Era julio del año pasado cuando este antiviral concitó grandes esperanzas como tratamiento para combatir la enfermedad en el organismo, otra de las líneas en las que trabajan los investigadores desde la aparición del coronavirus. Después de meses de controversia sobre su verdadera eficacia, las miradas se centran ahora en dos fármacos del mismo tipo: el molnupiravir y el Paxlovid.
Los tratamientos para la Covid han constituido la otra gran línea de investigación en la lucha contra el SARS-CoV-2 desde su detección en 2019, además de las vacunas. Este trabajo ha permitido que la farmacéutica Merck presente el Lagevrio (molnupiravir), desarrollado originalmente para la gripe, que reduce en aproximadamente un 30% el riesgo de hospitalización o muerte de los infectados. Por su parte, Pfizer también ha anunciado el Paxlovid, que evita el 89% de los ingresos y los fallecimientos. ¿El funcionamiento? Actúan cuando la infección ya se ha producido y provocan que, al replicarse, el virus cometa tantos fallos que deje de ser viable.
"Lo que hacen estos fármacos es inhibir enzimas clave de la replicación del SARS-CoV-2, con lo que se frena la actividad del virus", explica Vicente Estrada, portavoz de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica (SEIMC). Además, tanto el compuesto de Pfizer como el de Merck son en formato pastilla, lo que facilita enormemente su administración y supone una ventaja con respecto al remdesivir y otros medicamentos contra la COVID, por vía intravenosa.
"Lo que hacen es inhibir enzimas clave de la replicación del SARS-CoV-2, con lo que se frena la actividad del virus"
Estos buenos resultados de los ensayos llevaron a la Agencia Europea del Medicamento (EMA) a respaldar la semana pasada el posible uso de emergencia del molnupiravir, algo que también ha hecho la FDA mientras analiza el Paxlovid. Se trata de un avance "muy importante", opina el presidente de la Sociedad Española de Inmunología, Marcos López Hoyos. "Necesitamos tratamientos. No solo debemos prevenir la enfermedad con las vacunas, también es preciso tener tratamientos para los casos en los que se haya producido la infección", resalta.
¿Cómo actúa cada uno?
A pesar de que el mecanismo de ambos fármacos es similar, la enzima sobre la que actúa cada uno es diferente. Así, el fármaco de Merck provoca que la polimerasa del SARS-CoV-2 confunda las moléculas de molnupiravir con los bloques de construcción naturales y las copias resultantes sean descuidadas: genomas sin sentido que no sirven y no resultan viables. "Cuando el virus utilice la maquinaria de la célula para producir las distintas proteínas que necesita para replicarse, estas serán aberrantes y el virus no podrá proliferar", detalla Estanislao Nistal, virólogo y profesor de Microbiología de la Universidad CEU San Pablo.
En el caso de Pfizer, el preparado actúa como un inhibidor de la actividad de la proteasa del SARS-CoV-2. Impide que las proteínas "gigantescas" que componen el genoma del virus se corten en los lugares correctos para producir otras más pequeñas y este pueda replicarse adecuadamente. Además, se administra junto con el ritonavir, un medicamento que hace que haya más antiviral en sangre.
"En la primera fase de la enfermedad predomina la replicación, hay mucho virus circulando y ahí es donde podemos incidir con estos fármacos"
Ambos compuestos deben ser administrados entre los primeros siete y diez días desde la aparición de los síntomas y tienen que ingerirse cada doce horas durante cinco jornadas. "En la primera fase de la enfermedad predomina la replicación, hay mucho virus circulando y ahí es donde podemos incidir con estos fármacos. Más tarde, predomina la fase inflamatoria y el impacto con antivirales es menor", apunta Estrada.
Además, pueden emplearse como tratamiento o de manera profiláctica. "Por ejemplo, en pacientes que estén en el hospital y que sean de riesgo o en usuarios de residencias si hay un brote. Se les podría administrar antes de que empezasen a ser positivos para prevenir que se infectasen", sugiere Nistal.
¿Es efectivo el remdesivir?
El remdesivir, desarrollado como tratamiento contra el ébola y usado por primera vez en 2009, comenzó a acaparar las portadas de los medios de comunicación en julio de 2020, cuando la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización condicional para emplearlo en pacientes con COVID-19. Los resultados de varios ensayos clínicos llevaron a tomar esta decisión y a los Estados Unidos a adquirir casi toda la producción mundial de este fármaco desde entonces hasta septiembre.
Este fármaco acaparó de nuevo los focos cuando se convirtió en uno de los tratamientos administrados al entonces presidente estadounidense, Donald Trump, junto al cóctel de antivirales regeneron y a la dexometasona. Sin embargo, este medicamento ha despertado múltiples polémicas, hasta el punto de que la Organización Mundial de la Salud (OMS) recomendó no utilizarlo ante la falta de pruebas de su efecto en la mejora de la supervivencia, en base a los resultados de su ensayo Solidaridad.
No obstante, López Hoyos y Estrada son más optimistas sobre la efectividad del remdesivir, que debe administrarse en los primeros compases de la enfermedad, durante los cinco primeros días, por vía intravenosa a pacientes hospitalizados y con oxígeno suplementario, pero sin ventilación mecánica. Ambos cuestionan la metodología del trabajo de la OMS. "Algunos pacientes empezaron el tratamiento tardíamente y esto conlleva repercusiones importantes. Otros ensayos han mostrado que no tiene un impacto sobre la mortalidad, pero sí acelera la recuperación", dice el portavoz de la SEIMC.
¿Y los anticuerpos monoclonales?
Los otros tratamientos para la COVID por excelencia son los anticuerpos monoclonales, que intentan impedir que el SARS-CoV-2 entre en las células. "Cuando estas se infectan, producen más virus, que trata de acceder a otras células. Con estos fármacos evitas que se introduzca en ellas y se esparza por el tejido. Si no logra penetrar, se acabó", ahonda el profesor del CEU.
Se trata de anticuerpos ante la proteína 'spike' del coronavirus (fundamental en el proceso de entrada en la célula), que son iguales que los generados por el organismo cuando se produce la infección y que se administran a los pacientes como inmunidad pasiva. "Están aportando los anticuerpos que debería organizar el propio sistema inmune del sujeto, pero que no los produce por la edad y las comorbilidades", señala Estrada. Además, deben estar adaptados a la variante predominante en ese momento en la circulación para que sean eficaces.
Estos anticuerpos monoclonales tienen una "eficacia muy grande, en torno al 80%", pero presentan dos inconvenientes significativos: hay que administrarlos por vía intravenosa y son bastante más caros que los antivirales. Además, tienen la misma ventana de oportunidad que estos últimos, los primeros siete o diez días. "Si se espera a la fase inmunopatológica, que comienza a partir de la segunda semana; el paciente empieza a tener síntomas más graves y son menos eficaces, por lo que son preferibles otros tratamientos", recalca Nistal.
"Están aportando los anticuerpos que debería organizar el propio sistema inmune del sujeto, pero que no los produce por la edad y las comorbilidades"
Igual que los antivirales, los anticuerpos monoclonales pueden utilizarse como tratamiento o de forma profiláctica. De hecho, apunta Nistal, estos últimos permanecen en el organismo varias semanas, frente a los pocos días que duran el molnupiravir o el Paxlovid, por lo que la inmunidad que ofrecen es más larga y podrían ser preferibles para personas en riesgo de morir en caso de infectarse. "Así, si el individuo vuelve a exponerse al SARS-CoV-2, estaría todavía protegido", agrega.
¿Para qué perfiles están recomendados estos nuevos antivirales?
En cuanto al perfil de los pacientes susceptibles de recibir el tratamiento con antivirales, quienes más se beneficiarían serían personas en esa ventana de oportunidad de los primeros siete o diez días, con síntomas COVID y un diagnóstico certero, de edad avanzada y comorbilidades como diabetes, cirrosis, insuficiencia renal o inmunodeficiencia, resalta López Hoyos.
A su vez, los anticuerpos monoclonales están indicados para pacientes cuyo organismo no los ha desarrollado de forma autónoma -por no haber tenido contacto con el virus, no estar vacunados o hallarse inmunodeprimidos- y que presentan formas leves de la enfermedad, pero tienen factores de riesgo.
¿Y qué es preferible para cada perfil? "En una persona normal, no demasiado mayor, que no tiene comorbilidades, que es capaz de montar una buena respuesta inmune y tiene anticuerpos contra la COVID, probablemente los monoclonales no le aporten nada y es mejor recurrir a los antivirales", considera Estrada.
Además de estos dos fármacos, existen otros antivirales y otros anticuerpos monoclonales que están siendo analizados por las autoridades sanitarias para evaluar su uso condicional. Todavía en etapas previas se encuentra la Aplidina, desarrollado por la española Pharmamar, que, según el portavoz de la SEI, podría estar en el mercado en un plazo de nueve meses.
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